Authorazyjy / 1,2 Hu Rong 1 Hol deprek deprek aýdymy Xuezhi, 1 gezelençden öň Jinsong 1 - Täze 1, 2
Abstrakt】 Borosilikat aýna, derman senagatynda giňden ulanylýan gaplama materialy we ergin gapy.Smoothumşak, poslama garşylyk we könelişme garşylygy ýaly ýokary garşylyk häsiýetlerine eýe bolsa-da, borosilikat aýnasyndaky metal ionlary we silanol toparlary henizem dermanlar bilen täsirleşip biler.Performanceokary öndürijilikli suwuk hromatografiýa (HPLC) bilen himiki dermanlaryň seljermesinde adaty sanjym çüýşesi borosilikat aýna.Üç markanyň HPLC aýna flakonlarynyň gowşak gidroksidi birleşme bolan solifenasin suksinatynyň durnuklylygyna edýän täsirini öwrenmek bilen, dürli öndürijiler tarapyndan öndürilen aýna flakonlarda aşgazan dermanlaryna adsorbsiýanyň bardygy anyklandy.Adsorbsiýa esasan protonirlenen aminonyň we dissosiatiw silanol toparynyň täsiri netijesinde ýüze çykypdyr we suksinatyň bolmagy ony öňe sürüpdir.Gidroklor turşusynyň goşulmagy dermany zaýalap biler ýa-da organiki erginleriň degişli mukdaryny goşup, adsorbsiýanyň öňüni alyp biler.Bu kagyzyň maksady, neşe barlaýan kärhanalara gidroksidi dermanlar bilen aýnanyň özara täsirine üns bermegi, aýna çüýşeleriň adsorbsion aýratynlyklaryny bilmezligiň netijesinde maglumatlaryň gyşarmagyny we gyşarnyksyz derňew işini azaltmakdyr. neşe derňewi.
Açar sözler: Solifenasin suksinat, amin topary, HPLC aýna flakonlar, adsorb
Gaplaýyş materialy hökmünde aýna tekizligiň, aňsat ýok etmegiň we poslama garşylygyň artykmaçlyklaryna eýedir. Poslama, aşaga garşylyk, göwrümiň durnuklylygy we beýleki artykmaçlyklary bar, şonuň üçin ol derman önümçiliginde giňden ulanylýar.Derman aýnasy, düzümindäki dürli komponentlere görä natriý kalsiý aýna we borosilikat aýna bölünýär.Olaryň arasynda gazlandyrylan hek aýnasynda 71% ~ 75% SiO2, 12% ~ 15% Na2O, 10% ~ 15% CaO bar;borosilikat aýnada 70% ~ 80% SiO2, 7% ~ 13% B2O3, 4% ~ 6% Na2O we K2O we 2% ~ 4% Al2O3 bar.Borosilikat aýna, Na2O we CaO-nyň köpüsiniň ýerine B2O3 ulanylmagy sebäpli ajaýyp himiki garşylyga eýe
Ylmy tebigaty sebäpli, suwuk derman üçin esasy gap hökmünde saýlandy.Şeýle-de bolsa, borSilikon aýnasy, ýokary garşylygy bilen hem, neşe serişdeleri bilen täsirleşip biler, aşakdaky ýaly dört umumy reaksiýa mehanizmi bar [1]:
1) Ion çalşygy: Na +, K +, Ba2 +, Ca2 + stakanda H3O + int eritmesi bilen ion çalşylýar we alyş-çalyş ionlary bilen derman arasynda reaksiýa bar;
2) Aýnanyň dargamagy: Fosfat, oksalat, Sitratlar we tartratlar aýnanyň eremegini çaltlaşdyrar we silisidlere sebäp bolar.we Al3 + çözgüde goýberilýär;
3) Poslama: Derman ergininde (EDTA) bar bolan EDTA, aýnadaky bölünen ionlar ýa-da trivalent ionlar bilen çylşyrymly bolup biler.
4) Adsorbsiýa: Aýnanyň üstünde H + siňdirip bilýän döwülen Si-O baglanyşygy bar
OH- emele gelmegi, dermanyň käbir toparlary bilen wodorod baglanyşyklaryny emele getirip biler, netijede derman aýnanyň ýüzüne ýerleşdiriler.
Himiki maddalaryň köpüsinde gowşak amin toparlary bar, ýokary öndürijilikli suwuk hromatografiýa (HPLC) bilen himiki dermanlar seljerilende, borosilikat aýnadan ýasalan HPLC awtosampler flakony we aýnanyň üstünde SiO-nyň bolmagy protonirlenen amin topary bilen täsirleşer , neşe serişdeleriniň dykyzlygynyň peselmegine ýol açsa, derňew netijeleri nädogry bolar we laboratoriýa OOS (Spesifikasiýadan).Bu hasabatda gözleg obýekti hökmünde gowşak esasy (pKa 8.88 [2]) derman solifenasin suksinaty (gurluş formulasy 1-nji suratda görkezilýär) ulanylýar we bazara neşe seljermesine birnäçe amber borosilikat aýna sanjym flakonlarynyň täsiri; derňelýär.we analitiki nukdaýnazardan seredeniňde, şular ýaly dermanlaryň aýna siňdirilmegine çözgüt tapmak.
1. Synag bölümi
1.1 Synaglar üçin materiallar we enjamlar
1.1.1 Enjamlar: UV detektory bilen çalt ýokary netijelilik
Suwuk hromatografiýa
1.1.2 Synag materiallary: Solifenacin suksinat API Alembic tarapyndan öndürildi
Pharmaceuticals Ltd. (Hindistan).Solifenasin standarty (99,9% arassalygy) USP-den satyn alyndy.ARgrad kaliý dihidrogen fosfat, trietilamin we fosfor kislotasy Hytaý Xilong Technology Co., Ltd.-den metanol we asetonitril (HPLC derejesi) Sibaiquan Chemical Co., Ltd. we 2ml amber HPLC aýna çüýşeleri Agilent Technologies (China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd. we Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. (A, B, C aşakda ulanylýar) aýna flakonlaryň dürli çeşmelerini görkezmek üçin).
1.2HPLC derňew usuly
1.2.1Solifenasin suksinat we solifenasin erkin bazasy: hromatografiki sütün isfenomenex luna®C18 (2), 4,6 mm × 100 mm, 3 µm.Fosfat buferi bilen (agramy 4,1 gr, potasiý dihidrogen fosfat, agramy 2 ml trietilamin, ony 1 L ultrapura suwuna goşuň, eremeli, usefosfor kislotasy (pH 2,5-e düzedildi) -asetonitril-metanol (40:30:30) ykjam faza hökmünde,
Surat 1 Solifenasin suksinatyň gurluş formulasy
2-nji surat A, B we C üç öndürijiniň PP flakonlarynda we aýna flakonlarynda solifenasiniň birmeňzeş ergininiň iň ýokary ýerlerini deňeşdirmek
sütüniň temperaturasy 30 ° C, akym tizligi 1,0 ml / min, sanjym mukdary 50 ml, Tolkun tolkunynyň uzynlygy 220 nm.
1.2.2 Suksin kislotasynyň nusgasy: YMC-PACK ODS-A 4,6 mm × 150 mm, 3 µm sütün, 0.03 mol / L fosfat buferi (fosfor kislotasy bilen pH 3.2 bilen sazlanýar) -metanol (92: 8) ykjam faza, akym derejesi 1,0 ml / min, sütüniň temperaturasy 55 ° C, sanjymyň mukdary bolsa 90 ml.Hromatogrammalar 204 nm-de alyndy.
1.3 ICP-MS derňew usuly
Çözüwdäki elementler Agilent 7800 ICP-MS ulgamy arkaly seljerildi, derňew tertibi He re modeimi (4.3mL / min), RF güýji 1550W, plazma gaz akymynyň tizligi 15L / min, daşaýjy gaz akymynyň tizligi 1,07mL / min.Duman otagynyň temperaturasy 2 ° C, peristaltiki nasosyň göterilmegi / durnuklaşdyryş tizligi 0,3 / 0,1 rps, nusganyň durnuklaşdyryş wagty 35 s, götermegiň nusgasy 45 s, ýygnamagyň çuňlugy 8 mm.
Mysal üçin taýýarlyk
Solifenasin suksinat ergini: ultrapura suwy bilen taýýarlanan konsentrasiýa 0,011 mg / ml.
1.4.2 Suksin kislotasynyň ergini: ultrapura suwy bilen taýýarlanan, konsentrasiýasy 1mg / ml.
1.4.3 Solifenasin ergini: solifenasin suksinini suwda eritiň, natriý karbonat goşuldy we ergin reňksiz tomil akdan üýtgänsoň, etil asetat goşuldy.Soňra etil asetat gatlagy bölünip, solifenasin bermek üçin ergin bugardy.Degişli mukdarda solifenasin inetanoly eritiň (etanol iň soňky erginde m 5% -i düzýär), soňra bolsa 0,008 mg / mL solifenasin konsentrasiýasy bilen (solifenasin suksinat ergininiň düzümindäki solifenasin suksinat ergini bilen) suw bilen garyşdyryň. konsentrasiýasy).
Netijeler we çekişme
·····················. ··
2.1 Dürli markalaryň HPLC flakonlarynyň adsorbsion kuwwaty
Solifenasiniň şol bir suwly erginini PP flakonlaryna paýlaň we 3 marka awtosampler flakonlary şol bir gurşawda sanjym edildi we esasy depäniň iň ýokary meýdany hasaba alyndy.2-nji suratdaky netijelerden, PP flakonlarynyň iň ýokary meýdanynyň durnuklydygyny we 44 sagatdan soň hiç hili üýtgeşikligiň ýokdugyny görüp bolýar. Üç markaly aýna flakonlaryň iň ýokary ýerleri 0 sagatda PP çüýşesinden kiçi bolsa-da we iň ýokary meýdany saklanylanda azalmagyny dowam etdirýär.
3-nji surat Aýna flakonlarda we PP flakonlarynda saklanýan solifenasiniň, suksin kislotasynyň we solifenasiniň suksinat suwly erginleriniň iň ýokary ýerleriniň üýtgemegi.
Bu hadysany has giňişleýin öwrenmek üçin solifenasin, suksinat kislotasy, solifenasin kislotasynyň suwly erginleri we pik meýdançasynyň wagtyň geçmegi bilen üýtgemegini derňemek üçin öndüriji Band PP çüýşeleriniň aýna flakonlarynda sokinasiýa.
Düwmelerdäki üç çözgüt, elementar derňew üçin Agilent 7800 ICP-MSPlazma köpçülik spektrometrini ulanyp induktiw birleşdirildi.3-nji suratda görkezilen maglumatlar, suwly gurşawdaky aýna flakonlarda suksin kislotasyny däl-de, eýsem solifenasinFree bazasyny we solifenasin suksinadygyny görkezýär.Aýna flakonlar adsorb bolýar.Linasiniň derejesi, solifenasin erkin bazasyndan has güýçlidir, ilkinji pursatda aýna flakonlarda solifenasin suksinat we solifenasin erkin bazasy.PP çüýşelerindäki erginleriň iň ýokary ýerleriniň gatnaşygy degişlilikde 0.94 we 0.98 boldy.
Köplenç silikat aýnanyň üstki suw, Si4 + bilen OH toparlary görnüşinde birleşip, silanol toparlaryny emele getirip bilýän käbir suwy siňdirip biljekdigi çak edilýär. Oksid aýnanyň düzüminde poliwalent ionlary kyn hereket edip bilýär, ýöne aşgar metal Na +) we gidroksidi toprak metal ionlary (Ca2 + ýaly) şertler rugsat berlende hereket edip bilerler, esasanam aşgar metal ionlary aňsat aýlanýar, aýnanyň üstünde ýerleşdirilen H + bilen çalşyp biler we silanol toparlaryny döretmek üçin aýna ýüzüne geçer [3-4].Şonuň üçin H + konsentrasiýasy Aýnanyň üstündäki silanol toparlaryny köpeltmek üçin ion çalşygyny ösdürip biler.1-nji tablisada ergindäki B, Na we Ca-nyň mazmunynyň ýokarydan aşaklygyna üýtgeýändigini görkezýär.suksin kislotasy, solifenasin suksinat we solifenasin.
nusga B (μg / L) Na (μg / L) Ca (μg / L) Al (μg / L) Si (μg / L) Fe (μg / L)
suw 2150 3260 20 Düzediş ýok 1280 4520
Suksin kislotasynyň ergini 3380 5570 400 429 1450 139720
Solifenasin suksinat çözgüdi 2656 5130 380 2250 2010-njy ýylda ýüze çykarylmaýar
solifenasin ergini 1834 2860 200 ectionüze çykarylmaýar 2460 tapylmaýar
1-nji tablisa 8 günüň dowamynda aýna flakonlarda saklanýan solifenasin suksinat, solifenasin we suksin kislotasynyň suw erginleriniň elementar konsentrasiýalary
Mundan başga-da, 2-nji tablisadaky maglumatlardan aýna çüýşelerde 24 sagat saklanandan soň, erän suwuklygyň pH-iň ýokarlanandygyny görmek bolýar.Bu hadysa ýokardaky teoriýa gaty ýakyn
Çüýşe No.ok. Aýnada 71 sagat saklanandan soň dikeldiş tizligi
(%) PH düzedilenden soň dikeldiş tizligi
1 97.07 100.35 flakon
2 98.03 100.87 flakon
3-nji flakon 87.98 101.12
4-nji flakon 96.96 100.82
5 98.86 100.57 flakon
6 92.52 100.88 flakon
7-nji flakon 96.97 100.76
8 98.22 flakon 101.37
9 97.78 101.31 flakon
3-nji tablisa Kislota goşulandan soň solifenasiniň siňdiriş ýagdaýy
Aýna üstündäki Si-OH pH 2 ~ 12 aralygynda SiO- [5] bölünip bilýänligi sebäpli, solifenasin kislotaly gurşawda N ýüze çykýar Protonasiýa (solifenasin suksinatynyň suwly ergininiň ölçenen pH 5,34, solifenasiniň pH bahasy) çözgüdi 5.80) we iki Gidrofil täsiriniň arasyndaky tapawut, aýnanyň üstünde dermanlaryň siňmegine sebäp bolýar (3-nji surat), solifenasin wagtyň geçmegi bilen köpeldi.
Mundan başga-da, Bekon we Raggon [6] bitarap erginde, karboksil toparyna garanyňda gidroksil topary bolan gidroksid kislotalarynyň duz erginleri oksidlenen silisiýany çykaryp biljekdigini anykladylar.Solifenasin suksinatyň molekulýar gurluşynda, stakana hüjüm etjek karboksilatyň ýagdaýyna görä gidroksil topary bar, SiO2 çykarylýar we aýna ýok edilýär.Şonuň üçin suksin kislotasy bilen duz emele gelenden soň, solifenasiniň suwda adsorbsiýasy hasam aýdyň bolýar.
2.2 adsorbsiýadan gaça durmagyň usullary
Saklamak wagty pH
0h 5.50
24s 6.29
48h 6.24
2-nji tablisa aýna çüýşelerde solifenasiniň suwly erginleriniň üýtgemegi
PP flakonlary solifenasiniň emele gelmegini emele getirmeýän bolsa-da, ergini PP flakonynda saklanda, beýleki haramlyk pikleri emele gelýär we saklanyş wagtynyň uzalmagy esasy pikiň tapylmagyna päsgelçilik döredýän haramlyk derejesini ýokarlandyrýar. .
Şonuň üçin aýna adsorbsiýasynyň öňüni alyp boljak usuly öwrenmeli.
Aýna flakonda 1,5 ml solifenasin suksinat suw erginini alyň.71 sagat çözgüde ýerleşdirilenden soň, dikeldiş derejesi pes boldy.0,1M gidroklor kislotasyny goşuň, 3-nji tablisadaky maglumatlardan pH-ni takmynan 2,3-e sazlaň, dikeldiş derejeleriniň hemmesiniň kadaly derejä gaýdyp gelendigini görmek bolýar, bu adsorbsion storagetime reaksiýasynyň pes pH-de saklanyp biljekdigini görkezýär.
Anotherene bir ýol, organiki erginleri goşup adsorbsiýany azaltmakdyr.10%, 20%, 30%, 50% metanol, etanol, izopropanol, asetonitril Solifenasin suksinat suwuklygynda 0.01 mg / ml konsentrasiýasynda taýýarlandy.Aboveokardaky çözgütler degişlilikde aýna flakonlara we PP flakonlara salnypdyr.Otag otagynda onuň durnuklylygy görkezildi.Gözleg, gaty az organiki erginçiniň adsorbsiýanyň öňüni alyp bilmejekdigini, organiki erginçiniň aşa köp erginçiniň, çözüjiniň täsiri sebäpli esasy pikiň adaty bolmadyk görnüşine sebäp boljakdygyny ýüze çykardy.Suksin turşusynyň täsirli öňüni almak üçin diňe orta organiki erginler goşup bolýar Solifenasin aýna bilen adsorbsirlenýär, 50% metanol ýa-da etanol goşýar ýa-da 30% ~ 50% asetonitril derman bilen flakonyň üstündäki gowşak täsirini ýeňip biler.
PP flakonlar Aýna flakonlar Aýna flakonlar aýna flakonlar aýna flakonlar aýna flakonlar
Saklamak wagty 0h 0h 9.5h 17h 48h
30% asetonitril 823.6 822.5 822 822.6 823.6
50% asetonitril 822.1 826.6 828.9 830.9 838.5
30% izopropanol 829.2 823.1 821.2 820 806.9
50% etanol 828,6 825,6 831,4 832,7 830.4
50% metanol 835.8 825 825,6 825.8 823.1
4-nji tablisa Dürli organiki erginleriň aýna çüýşeleriň adsorbsiýasyna täsiri
solifenasin suksinatynyň erginde has ileri tutulýandygyny görkezýär.4-nji tablisa
Solifenasin suksinat aýna flakonlarda saklananda, ulanyň
Aboveokardaky mysalyň organiki çözüji ergini eredilenden soň, aýna flakonlarda sokinat bolýar.48 sagatda linasiniň iň ýokary meýdany, 0-da PP flakonyň iň ýokary meýdany bilen deňdir.0.98 bilen 1.02 arasynda maglumatlar durnukly.
3.0 netije:
Gowşak birleşýän suksin kislotasy Solifenasin üçin dürli marka aýna flakonlar dürli derejeli adsorbsiýa öndürer, adsorbsiýa esasan protonirlenen amin toparlarynyň erkin silanol toparlary bilen täsiri netijesinde ýüze çykýar.Şonuň üçin bu makala neşe synag edýän kompaniýalara suwuk saklanylanda ýa-da seljerilende, neşe serişdeleriniň ýitmegine üns bermelidigini, degişli erginli pH ýa-da amatly ergin pH-iň öňünden derňelip biljekdigini ýatladýar.Esasy dermanlar bilen aýnanyň özara täsirinden gaça durmak üçin, oganiki erginler üçin mysal, neşe derňewi wagtynda maglumatlaryň ikitaraplaýynlygyny we derňewiň netijesinde ýüze çykýan taraplary azaltmak üçin mysal.
[1] Nema S, Lýudwig JD.Derman dozalary görnüşleri - parenteral dermanlar: 3-nji jilt: düzgünler, tassyklama we geljek.3-nji neşirCrc Press; 2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] El-Şamy TM.K2O-CaO-MgO-SiO2 äýneginiň himiki berkligi, Fiz Chem aýnasy 1973;14: 1-5.
[4] El-Şami TM.Silikatlassanyň dealkalizasiýasynda nyrh kesgitleýji ädim.
Fizika aýnasy 1973;14: 18-19.
[5] Mathes J, Friess W. pH we ion güýjüniň IgG adsorbsion toviallaryna täsiri.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78 (2): 239-
[6] Bekon FR, Raggon FC.“Citrateand” tarapyndan aýna we silisiýa hüjümini wagyz etmek
Bitarap çözgütdäki beýleki anionlar.J AM
Surat 4. Solifenasiniň protonirlenen amin topary bilen aýnanyň üstündäki bölünen silanol toparlarynyň arasyndaky täsir
Iş wagty: Maý-26-2022